Wilfred cuenta la historia de un joven llamado Ryan Newman (Elijah Wood) y el perro de su vecina llamado Wilfred (Jason Gann). La primera aparicion de Ryan lo muestra como un suicida, tratando de quitarse la vida varias veces durante el primer episodio. La vecina de Ryan, Jenna (Fiona Gubelmann), le pide si podria cuidar a su perro durante el dia. Ryan se sorprende cuando ve a Wilfred como un australiano con un traje de perro, mientras que todo el mundo ve Wilfred como solo un perro. Reparto principal Elijah Wood como Ryan, el protagonista depresivo y \\\\\\\\\\\\\\\"buscador de una mejor vida\\\\\\\\\\\\\\\". Originalmente un abogado fracasado, Ryan estaba al borde del suicidio hasta que conocio\\\\\\\\\\\\\\\' a Wilfred, quien le aconseja vivir la vida a su manera. Sin embargo, Ryan no es consciente de que Wilfred se propone arruinar aun mas su vida. Jason Gann como Wilfred, el perro de siete anos de Jenna. Es protector de su duena y manipula a Ryan, quien se convierte en su mentor. Fuma cigarrillos y marihuana, toma cerveza, bebidas, come comida basura, y es propenso a diversos vicios. Mientras que Ryan (y el espectador) ve a Wilfred como un hombre con un traje de perro, para los ojos de todos los demas es un perro normal. Fiona Gubelmann como Jenna, la vecina atractiva de Ryan y duena de Wilfred. Dorian Brown como Kristen, la dominante y persistente hermana mayor de Ryan que trabaja en el hospital.